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科學家首次解析腫瘤染色體外DNA的環狀結構與功能

勵志人生網 2019-12-19 22:52 勵志人物 127次

  早期研究認為腫瘤中大量擴增的原癌基因存在于染色體上。2017年,來自美國加州大學圣迭戈分校的Paul Mischel教授團隊在Nature雜志上指出,它們是以染色體外DNA(extrachromosomal DNA,ecDNA)的形式存在的,但ecDNA的結構和功能一直缺乏直接的證據。

  2019年11月21日,Paul Mischel教授團隊再次在Nature雜志上發表了題為“Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression”的文章,該研究首次解析了ecDNA的結構與功能。研究團隊利用超微結構電子顯微鏡、遠程光學作圖、全基因組測序、計算機分析等技術闡述了ecDNA的四大特點。一是環狀結構。研究團隊首先結合二代全基因組測序和光學匹配(optical mapping),從序列的角度發現,擴增出來的ecDNA形成了環狀結構。進一步使用影像學的方法,包括掃描電鏡、透射電鏡、3D結構照明顯微鏡等方法,獲得了環狀DNA的清晰圖片證據,最終證實了腫瘤中的ecDNA確實是環狀的。二是大量表達癌基因。研究團隊發現ecDNA攜帶的基因是癌癥基因組中表達最高的基因之一,ecDNA編碼的癌基因表達量位居癌基因組前1%。三是高度開放的染色質。研究團隊使用了ChIP-seq和免疫熒光技術,證實了ecDNA同樣具有染色質結構,由核小體單元構成,同時也證實ecDNA含有增強子與啟動子的組蛋白修飾(H3K4me1/3,H3K27ac),但卻缺乏抑制性組蛋白修飾,如H3K9me3與H3K27me3。通過ATAC-seq,MNase-seq,以及ATAC-see,研究團隊進一步發現,ecDNA的染色質是高度開放的,進一步解釋了為何ecDNA上的癌基因能夠大量表達。四是ecDNA的環狀結構可介導超遠距離相互作用。研究團隊使用染色質構象捕獲及測序技術,PLAC-seq(或者叫Hi-ChIP,一種信息簡并的Hi-C技術)和4C-seq,以及CTCF與SMC3的ChIP-seq,證實了ecDNA染色質也能形成三維結構,并且存在拓撲相關結構域。同時,由于ecDNA形成了環狀結構,遠處的DNA元件,就被帶到了近處,從而實現了超遠距離的相互作用。而這種超遠距離的相互作用,還可能形成了新的基因調控回路。


 
 

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